Développement d’outils photosensibles dans le visible afin d’améliorer la pharmacocinétique de molécules phosphorées dans une stratégie prodrogue
De nombreuses drogues phosphorées possèdent des propriétés pharmacocinétiques défavorables en raison de leurs charges négatives à pH physiologique (degré d’ionisation élevé) et de leur caractère hydrophilie (présence d’un motif phosphoré). Ceci engendre une faible internalisation cellulaire et une élimination plasmatique rapide. Masquer temporairement cette drogue (prodrogue) lui permettrait d’atteindre sa cible via la circulation sanguine. L’équipe CBS du laboratoire CSPBAT a récemment synthétisé des prodrogues photosensibles dans le proche UV. Le concept a pu être validé in vitro sur différents modèles de cellules tumorales. Cependant l’activation de ces prodrogues in vivo nécessite l’utilisation d’un dispositif médical implanté par chirurgie près de la tumeur car ce type de rayonnement pénètre faiblement à travers l’épiderme. Pour contourner ce problème, nous souhaitons modifier la nature de la prodrogue qui serait sensible à des irradiations dans le visible, permettant d’atteindre des tissus plus profonds. L’objectif est de synthétiser une prodrogue photosensible incluant un motif fluorophore dérivé du Xanthénium. La fluorescence de ces nouveaux dérivés permettra de suivre leur localisation à l’intérieur de la cellule avant irradiation. La libération de la drogue dans la cellule pourra être vérifiée grâce à la fluorescence du motif clivé après photoactivation et par HPLC. Enfin, leurs activités cytotoxiques seront évaluées in vitro sur différentes lignées de cellules cancéreuses.
Development of visible light-sensitive tools to improve the pharmacokinetics of phosphorus molecules as part of a prodrug strategy
Many phosphorus drugs have unfavorable pharmacokinetic properties due to their negative charge at physiological pH (high degree of ionization) and their hydrophilic character (presence of a phosphorus motif). This results in poor cellular internalization and rapid plasma elimination. Temporarily masking this drug (prodrug) would enable it to reach its target via the bloodstream. The CBS team in the CSPBAT laboratory recently synthesized prodrugs that are photosensitive in the near-UV range. The concept has been validated in vitro on different tumor cell models. However, activation of these prodrugs in vivo requires the use of a medical device surgically implanted close to the tumor, as this type of radiation penetrates only weakly through the epidermis. To get around this problem, we want to modify the nature of the prodrug, which would be sensitive to irradiation in the visible range, enabling it to reach deeper tissues. The aim is to synthesize a photosensitive prodrug including a fluorophore motif derived from Xanthenium. The fluorescence of these new derivatives will make it possible to track their location inside the cell before irradiation. The release of the drug into the cell can be verified by fluorescence of the cleaved motif after photoactivation and by HPLC. Finally, their cytotoxic activities will be evaluated in vitro on different cancer cell lines.