Soutenances de thèse

L’objectif de ce travail est d’étudier pour l’acier austénitique inoxydable le 316L, le comportement des bandes de glissement et des joints de grains sous l’effet d’une sollicitation macroscopique. L’analyse de l’interaction joint/bande est cruciale pour comprendre l’endommagement inter-granulaire de l’acier lors de son utilisation et plus particulièrement dans le domaine nucléaire où il est un élément constitutif des structures de coeur des centrales à eau pressurisée. Pour atteindre cet objectif, il a fallu développer une méthode expérimentale nouvelle et originale. Elle consiste à évaluer les caractéristiques intrinsèques des bandes de glissement que sont la largeur de bande, le déplacement plastique et le cisaillement plastique à partir des mesures de topographique et d’orientations cristallines. Les dispositifs utilisés sont le microscope à force atomique (AFM) et le microscope à balayage électronique muni de l’EBSD. L’application de cette méthode lors d’un essai de traction in situ sous AFM a permis d’analyser la localisation de la déformation plastique pour différents niveaux de déformations imposées. Les résultats les plus saillants sont les suivants : La fraction du volume affectée par la déformation plastique varie notablement d’un gain à l’autre indépendamment de son orientation. La localisation de la déformation est conditionnée par des mécanismes qui se produisent avant une déformation plastique e_p=0,8%. Entre 0,8 et 3,2% de déformation, la déformation plastique locale des grains est de 2 à 10 fois plus élevée que la déformation imposée e_p. Pour une déformation inférieure à 0,8%, la déformation plastique locale des grains est de 4 à 30 fois plus élevée que la déformation imposée. Après 0,8% de déformation plastique, la multiplicité du glissement est accord avec l’orientation des grains par rapport à l’axe de traction. Elle varie peu entre 1 et 4% de déformation et dans cet intervalle 64% des grains sont en glissement double ou triple. Les mesures de topographie AFM ont permis l’observation d’une grande diversité d’interactions joint/bande. A partir de ces observations nous établit une statistique des interactions et étudier la corrélation entre type d’interaction et type de joints. Nous avons constaté à 4% de déformation plastique que l’absorption (A) est l’interaction majoritaire. Un tiers des interactions sont des transmissions. Les bandes NT (bloqué au joint) sont en faible proportion (13%) et se transforme fréquemment en interaction A (absorption) au contact du joint. La proportion de micro-volumes est faible (3%). Les joints généraux sont plus facilement pénétrés par les dislocations. Les joints S9 montrent une plus grande résistance à la pénétration des dislocations. Les joints ??3 offre la plus grande facilité à la transmission. Les joints ??9 sont plus susceptibles de former des micro-volumes. Nous avons mis au point une méthode de mesures des densités de GND par topographie AFM afin d’étudier la polarisation des bandes de glissement dans le cristal loin des joints et l@res_13_@res_14_@res_15.

Les carcinomes à cellules rénales, aussi dits à cellules claires (ccRCC), sont des tumeurs malignes présentant un potentiel métastatique élevé, car plus de 50% des patients développent des métastases, soit au diagnostic initial ou lors de la rechute de la maladie. Les médicaments anti-angiogéniques et plus récemment les immunothérapies ont amélioré le pronostic des ccRCC métastatiques. Cependant, presque tous les patients développent une résistance à ces traitements, avec une survie médiane allant jusqu’à 30 mois. Les mécanismes de résistance restent largement à décrypter, mais l’hétérogénéité intra-tumorale pourrait expliquer certaines des résistances cliniques observées. L’hétérogénéité intra tumorale des ccRCC a été caractérisée au niveau moléculaire dans les tumeurs primaires, avec des preuves d’une hétérogénéité spatiale sous-clonale. De plus, les métastases proviennent de clones agressifs sélectionnés qui ont acquis une résistance au traitement de première ligne avec certaines anomalies génétiques qui se propagent des tumeurs primaires aux métastases. Ces clones métastatiques, qui peuvent être minoritaires dans la tumeur primaire, sont précisément ceux sur lesquels des analyses génomiques doivent être effectuées pour guider de manière optimale les thérapies ciblées des ccRCC métastatiques. Il existe encore peu de données génomiques obtenues à partir d’échantillons métastatiques. Dans ce travail de Thèse, nous avons effectué la première méta-analyse des données génomiques des ccRCC obtenues à partir de tumeurs primaires et de métastases, afin d’évaluer la prévalence des mutations géniques et des altérations du nombre de copies. Ensuite, nous avons caractérisé les ccRCC métastatiques grâce à des analyses du génome entier réalisées sur des échantillons métastatiques fixés au formol. En utilisant la technologie OncoScanTM, nous avons identifié plusieurs altérations inattendues, dont une mutation NOTCH1 pL1575P que nous avons caractérisée à des fins translationnelles. En choisissant CB-103 conçu pour bloquer les formes actives dominantes de NOTCH1-ICD pour traiter des modèles de xénogreffes de ccRCC métastatiques, nous avons obtenu un fort effet antitumoral, en particulier lorsque ce médicament était associé au sunitinib. Le CB-103 fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase II pour le LAL-T réfractaire, les carcinomes adénoïdes kystiques avancés et les cancers du sein hormonorésistants, avec un profil de toxicité acceptable, et notre équipe clinico-biologique est entrain de mettre en place un essai de Phase I en deuxième ligne des ccRCCs métastatiques.